在新药时代，除缓解深度外，反应动力学模式也是简单且有力的生存预后预测指标，可用于指导多发性骨髓瘤治疗决策。多发性骨髓瘤是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，目前仍无法治愈。图1按独立审查委员会评估确认最佳疗效进行分层的患者预后情况。值得注意的是，晚期应答者的中位PFS较早期应答者显著延长。同时，敏感性分析显示，晚期应答者的最佳缓解持续时间也较早期应答者延长。
在新药时代，除缓解深度外，反应动力学模式也是简单且有力的生存预后预测指标，可用于指导多发性骨髓瘤治疗决策。那么，
多发性骨髓瘤的治疗反应动力学（response kinetics），即快速/早期缓解、缓慢/晚期缓解、短暂缓解、持续缓解是如何影响患者预后的呢？
多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，目前仍无法治愈。MM的缓解深度与长期预后之间的关联是公认的[1]。然而，MM患者的深度缓解并不能总是转化为总生存（OS）获益。将近1/5从最初治疗获得完全缓解（CR）的患者在12个月内复发，生存期＜3年。相反，获得持久的轻微缓解（MR）的患者通常有更长的生存期[2]。可见，仅依据缓解深度预测预后的能力有限。
那么，哪些治疗反应指标可更准确地预测MM预后呢？现有研究对此有何启示，对于临床决策有何指导价值呢？
除缓解深度还需关注缓解速度，
防止治疗不足
为阐明复发/难治MM（RRMM）治疗反应动力学与预后之间的关联，法国巴黎Saint Antoine医院Laurent Garderet等对TOURMALINE-MM1研究，即“评估伊沙佐米-来那度胺-地塞米松（IRd）与安慰剂-Rd治疗RRMM的疗效和安全性的Ⅲ期试验”的23个月随访数据进行事后分析，按缓解深度和至最佳缓解时间（T BR）分层，评估了患者的无进展生存（PFS）和缓解持续时间（DOR）[1]。
1 缓解越深＝预后越好
该研究对IRd组和安慰剂-Rd组共676例患者进行独立审查委员会（IRC）最佳疗效评估：2%为严格意义的完全缓解（sCR），11%为CR，38%为非常好的部分缓解（VGPR），30%为部分缓解（PR），13%为疾病稳定（SD），6%为疾病进展（PD）。
患者的缓解深度与PFS改善（图1b）和DOR延长（图1c）呈正相关，这与既往认知一致。
图1 按独立审查委员会评估确认最佳疗效进行分层的患者预后情况。（a）两组各自的缓解率；（b）两组无进展生存；（ c）两组各自的缓解持续时间
同时，与安慰剂-Rd相比，IRd组的总缓解率更高（79% vs 73%）、缓解程度更深（CR：15% vs 10%；sCR：3% vs 1%，图1a）、DOR更长（26.0个月 vs 21.7个月）。
2 缓解缓慢＝长期预后更佳
按T BR分层的结果显示，在IRd组，174例（61％）患者的TBR为0~4个月（“早期应答”），109例（39％）患者的TBR> 4个月（“晚期应答”）；相应地，安慰剂-Rd组分别有159例（60％）和106例（40％）获得早期应答和晚期应答。
值得注意的是，晚期应答者的中位PFS较早期应答者显著延长（IRd组：未达到 vs 18.5个月；安慰剂-Rd组：未达到 vs 14.9个月）。同时，敏感性分析显示，晚期应答者的最佳缓解持续时间也较早期应答者延长。
Cox模型，又称风险比模型，是一种用来分析时间与危险因素关联的统计学方法，属于生存分析的一种。研究者用扩展Cox模型对此分析所纳入人群的PFS进行了Landmark分析，即按不同时间段分别分析，不使用“早期应答“和”晚期应答“的概念，也证实了在PR和≥VGPR患者晚期应答与改善预后之间的关联：
对于6个月获得PR患者，晚期应答者的PFS较早期应答者有延长趋势（HR 0.6；P=0.23；图2a和2c）。
对于9个月获得VGPR及以上最佳缓解的患者，晚期应答者的PFS较早期应答者明显更长（HR 0.25；P<0.01；图2b和2c）。进一步说明较晚获得最佳缓解将可能拥有更具优势的PFS和DOR。
这一现象可以解释为较晚获得应答的肿瘤通常侵袭性低，但患者长期获益较好。
图2 按最佳缓解进行的PFS Landmark分析
安全性方面，在早期和晚期应答者中，总体的不良事件发生情况与主要研究报告的一致。
建议：对晚于4个月达到≥VGPR的患者，可继续治疗直至进展。
在临床实践中，若通过4个月的治疗仅达到PR，临床医生可能会想要改变治疗计划。该项事后分析提醒我们，晚于4个月达到≥VGPR并不会损害总体预后，而且晚期应答者虽有更长的治疗时间却并没有增加毒性。因此，应避免由于“缓慢缓解”而过早终止治疗，应鼓励患者继续治疗直至疾病进展[1]。
对于反应动力学与MM预后，
中国本土研究有何结果？
中国医学科学院血液学研究所邱录贵教授等也评估了MM治疗反应动力学与预后之间的关联。该分析纳入626例接受蛋白酶体抑制剂（PI）或免疫调节药物（IMiD）治疗的新诊断MM患者，评估了患者的缓解深度、T BR和最佳缓解持续时间（DBR），并总结了基于PI或IMiD诱导治疗后的不同反应动力学模式[2]。
1 快速获得CR≠良好预后 ？
与晚期应答（T BR＞3个月）患者相比，早期应答（TBR≤3个月）患者更有可能出现乳酸脱氢酶水平升高，预后更差。同时，与移植前获得＜CR且移植后缓解加深达CR的患者相比，移植前获得CR患者的PFS更差（P=0.027）。
与晚期复发（D BR＞24个月）患者相比，早期复发（DBR≤24个月）患者的中位OS（112个月 vs 33个月）、复发后生存（33个月 vs 15个月）均明显更短。多变量分析显示，TBR与mPFS和mOS独立相关。
2
“ U谷型”反应模式患者的预后最好，“过山车”反应模式患者的预后最差
根据T BR和DBR，患者被分为4种反应动力学模式，其预后截然不同（图3）：
晚期应答和晚期复发（模式A），中位PFS为74个月，中位OS为126个月。该组患者的M蛋白变化曲线呈“U谷型”，即M蛋白随着复发而适度增加，并缓慢地达到平稳状态。
早期应答和晚期复发（模式B），中位OS为81个月。
晚期应答和早期复发（模式C），中位OS为44个月。
早期应答和早期复发（模式D），中位OS为31个月，与初始治疗从未达到至少PR的难治性患者（中位OS为 26个月）相似。该组M蛋白变化曲线呈“过山车”模式，在初始治疗2个周期内，大多数患者的M蛋白水平急剧下降，但其更可能出现早期、快速复发。
可理解为，模式A（“U谷型”模式）的预后最好，模式B和模式C的预后次之，模式D（“过山车”模式）预后最差。
图3 不同反应模式患者的生存曲线。（A）不同反应模式患者的OS；（B）中位T BR、中位DBR以及按反应模式分组的患者的中位复发后生存
治疗决策：对于“U谷型”反应模式患者，不应过早更换更高强度方案。
研究表明，基于PI和IMiD治疗后呈现的缓慢而渐进的缓解（“U谷型”模式）是良好的生存预后因素，不应过早更换更高强度的治疗方案，尤其是对于年老或身体状况差的患者。
结语
MM具有高度异质性，患者对治疗的反应、预后迥异。现有研究已证实了缓解深度、T BR和DBR与MM预后之间的关联。在新药时代，可基于反应动力学指标或模式分析特定人群的预后情况，进而为患者“量身定制”治疗计划，让患者获得更好预后！
参考文献
[1]Garderet L, Laubach JP, Stoppa AM, et al. Association between response kinetics and outcomes in relapsed/refractory multiple myeloma: analysis from TOURMALINE-MM1[J]. Leukemia. 2018;32(9):2032-2036.
[2 ]Yan Y, Mao X, Liu J, et al. The impact of response kinetics for multiple myeloma in the era of novel agents[J]. Blood Adv. 2019;3(19):2895-2904.
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