通过三磷酸盐介导的α-胺化的羰基1通过三磷酸盐介导的α-胺化的羰基1,2-转位反应文章出处：ZhaoWu,XiaolongXu,JianchunWang,GuangbinDong.Carbonyl1,2-transpositionth。
通过三磷酸盐介导的α-胺化的羰基1,2-转位反应
文章出处：Zhao Wu, Xiaolong Xu, Jianchun Wang, Guangbin Dong. Carbonyl 1,2-transposition through triflate-mediated α-amination. Science 2021, 374, 734-740.
摘要：到目前为止，在给定的分子骨架内选择性迁移羰基氧仍然是一个挑战，特别是邻近的碳。在这项工作中，作者描述了一个简单的一或二锅方案，将酮转位到邻近的碳。该方法首先将酮转化为相应的三氟烯酸烯基，然后在双功能氢和氮供体的催化下，进行Pd和降冰片烯催化的区域选择性α-胺化和异丙醇ipso-加氢。由此产生的“转座烯胺”中间体随后可被水解，产生1,2-羰基迁移产物。这种方法允许通过后期功能化快速获得不寻常的生物活性类似物。
羰基在化合物中的特定位置可以强烈地影响化合物的生物学和物理性质，以及其作为合成中间体的战略用途。例如，熊果酸中C3-OH转位到相邻的C2位置(图1A)导致抑制糖原磷酸化酶的效能提高13倍。同样地，由降钙蒎酮的C2-羰基异构体衍生的化合物对氨基糖苷诱导的听力损失的活性比相应的C3类似物增加了9倍。从合成规划的观点来看，高效的羰基1,2-置换方法也可以简化复杂目标分子的构建，允许与更容易接近的底物策略性的键断开；例如，卡藜酮和Lycoraminone采用更有效的羰基1,2迁移策略，总合成将被简化(图1B)。
羰基1,2的转位不是一个简单的过程(图1C)。目前，最普遍的策略是使用酮的α-功能化来引入羰基替代品，然后是一系列的下游转换。可选择的策略包括形成一个三元环或1,2-二酮中间体，这些中间体可以不对称地产生正式的羰基迁移产物。除了需要长合成序列外，底物特异性和区域选择性是与不对称方法相关的额外问题。因此，具有广泛功能基团(FG)耐受性的一般、区域选择性和直接的羰基1,2转位方法仍然是一个重要的目标。鉴于从羰基化合物中容易形成烯基磺酸盐(如三氟酸盐)，作者设想了开发三氟酸盐介导的α-胺化过程，以获得转置的烯胺中间体，该中间体可以进行原位水解，生成羰基1,2迁移产物(图1D)。关键的烯胺形成步骤包括同时加成氢化物到配位(三氟酸盐所在位置)和氮取代基到邻近的烯基碳(α位置)。作者的目标是通过Pd和降冰片烯(Pd/NBE)的协同催化，实现三氟烯基的α-胺化和异丙醇ipso-加氢。
图1
Pd/NBE协同催化最初由Catellani发现，自1997年以来广泛应用于芳烃功能化。相比之下，它在非芳香族底物功能化中的应用非常罕见；特别是，它还没有被用来在烯基底物上引入杂原子取代基。为了通过Pd/NBE催化实现三氟烯烃的α-胺化和异丙醇ipso-加氢，必须解决两个主要挑战(图2)。首先，在与Pd(0)氧化添加和最终生成的烯基-Pd(II)迁移插入NBE后，以避免产生副产物B(已知的主要竞争途径)的3-外三角环化，NBE共催化剂必须有一个刚性取代基，如C2位置的酰胺基团(与Pd结合的碳)，以强烈促进关键烯基降冰片基Pd环(ANP)的形成。虽然NBE上增加的空间位阻可能不会阻碍与体积较小的亲电试剂(如伯烷基卤化物)的反应，但当使用空间要求更高的胺亲电试剂时，它可能会大大阻碍反应。缓慢的胺化会导致过早的氢化物终止(形成副产物A和C)，以超过所期望的途径。第二，即使C-H胺化确实发生，所产生的烯胺部分也会通过氮孤对电子或富电子π键与Pd(II)强烈配合，这与碳基亲电试剂的类似反应相反。因此，NBE (β-碳消除步骤)的挤压会更加困难，这可能会产生副产物D。因此，明智地选择NBE助催化剂和仔细设计胺试剂可能是平衡每个基本步骤的要求和解决上述挑战的关键。
作者假设在NBE上有适度的空间位阻有利于抑制环丙化途径，促进β碳的消除，而不抑制烯基-降冰片基Pd环与亲电试剂之间的反应(避免产生副产物A和B)。此外，需要一个体积大的氢化物源，特别是可以缓慢释放氢化物的源，以尽量减少早期氢化物终止(避免产生副产物C和D)。为了验证这一假设，研究人员调查了一系列NBE助催化剂，并设计了含有亲电胺基团和掩体氢化物的双官能碳酸酯基试剂。当以α-四酮(化合物1)为模型底物时，经过对各种反应参数的仔细评估，最终在一锅法中获得了所需的β-四酮(化合物3)，产率为88%。通过反应物的连续加成，三氟烯酸烯基中间体(化合物2)原位形成，并进行随后的转位胺化和水解，而不需要分离或改变反应容器。关键是确定有效的三氟化的反应条件，并与Pd/NBE催化兼容。以三氟酸酐为三氟化试剂，在甲苯和1,4-二恶烷的混合溶剂中以Cs2CO3为碱是最优的，可获得接近1倍当量的三氟化烯(化合物2)。单独甲苯的转化率较低。尽管体积庞大的吡啶碱对三氟甲烷的形成是有效的，但它对随后的胺化步骤是有害的，可能是相容性问题的结果。在Pd/NBE催化步骤中，以四甲基哌啶Li (LiTMP)为基料形成反应平稳的非氟化Li中间体，反应干净，总效率高。这提供了另一种一锅法的条件。
在最佳的三氟化条件下，研究了不同的亲电胺源对α-胺化和异丙醇ipso-加氢反应的影响。常见的亲电性吗啡啉(化合物R1)，加上外源性的氢化物源，只能产生24%的化合物3，同时形成大量直接反相还原(A-型)副产物。通过与大体积的醇片段连接，容易接近的吗啡啉衍生碳酸酯化合物R2到R6达到�
